Ribosome için öncü bir vizyon

Ada Yonath temel olarak, genetik kodu proteinlere çeviren atomik yapısını çözerek moleküler biyolojiyi yeniden şekillendirdi.Bu yapısal açıklık antibiyotik gelişiminden önce, araştırmacıların bakteri ribozomlarına nasıl bağladığını ve neden bazen başarısız olduğunu görmelerini sağladılar.

Rezosome'in kendisi büyük bir moleküler komplekstir, yaklaşık 2,5 megadaltons bakteride, öncelikle ribosomal RNA (rRNA) ve onlarca proteini birleştirerek, elçi RNA'yı (tRNA) ve çeşitli elongasyon faktörlerini transfer etmek gerekir, çünkü transkript boyunca hareket ettirir. Bu dinamik doğa, geleneksel yapısal biyoloji yöntemlerine karşı aşırı derecede dirençli hale getirdi. Yonath'nın bu engellerin üstesinden gelmek için, bu engellerin üstesinden gelmek için, biyolojiden farmasötik kimyaya kadar.

Erken Yaşam ve Bilimsel Merakın Tohumları

Ada Yonath 1939 yılında Kudüs'ün Geula mahallesinde doğdu, sonra İngiliz Mandate Filistin'in bir parçasıydı, küçük bir dükkânı çalıştıran birham, annesinden aileye erkeklerle olan ilgisinden ayrıldı. Şiddetli finansal kısıtlamalara rağmen, Yonath'in annesi entelektüel ve merakını edebiyat ve felsefe için de ekledi.

Ortaokulu tamamladıktan sonra, Yonath 1962'de İbranice Üniversitesi'ne kayıtlı oldu ve 1964'te bir lisansüstü programına tıp eğitimi verdi.

1968 yılında doktorasını takiben, Yonath, X-ray kristalografinin öncülüğünde çalıştı.O zaman Massachusetts Institute of Technology'de çalıştı ve sonra Nobel laureate William N. Lipscomb'un altında Chicago Üniversitesi'nde, üst düzey araştırmacıların ağır atomik yapıların çözümü için ileri teknikler öğretti.

Ribosome: Bir Moleküler Beast

Yonath 1970'lerin başlarındaki küçük proteinlere odaklanmaya karar verdiğinde, her biri birkaç kilodaltons'un aptal olduğu bir hedef seçti ve X-ray kristalografisi tarafından gerekli olan katı bir düzene sahip olan büyük moleküller doğrudan onun imkansız olduğunu söyledi.

İlk olarak, ribozomlar dinamiktir: mRNA’lar boyunca hareket ettikleri ve tRNA molekülleri ile etkileşim kurmaları için önemli ölçüde uygun değişiklikler geçirdiler. Bu esneklik normal kristal bir lattice oluşumuna engel oluyor. İkincisi, kristaller yetiştirilebilse bile, küçük proteinler için geliştirilen standart kristal teknikler sadece ölçeklendirme verilerinin büyük büyüklüğü, ölçeklendirmenin zayıf ve zor olacağını ifade eder.

Yonath'in cevabı tipik olarak icat edildi.Dörtülör organizmalardan ribozomları elde edebilirse, yüksek sıcaklık, asitlik veya salinanslar (Dörtücükler) daha istikrarlı hale gelmişlerdir. Organizmleri sert koşullarda işleve sahip olabilir, onlara daha az tereddütlülük ve aynı zamanda kimyasal maddelere de uygun hale getirmek için daha az yatkın hale getirir.

Yenilikçi Kristalizasyon Stratejileri

Yonath'in ağlamak için kriokristalografiyi alana getirdiği önemli atılım, hızla kanserli sıcaklıklara (yaklaşık 100 Kelvin) sahip olmak için kristalleri kriyoptik bir şekilde monte etti ve X-ray maruz kalma sırasında dramatik bir şekilde azaltıldı.Bu teknik, şimdi biyolojide standarttı, aynı zamanda çok daha büyük bir miktarlar için kullanılan bir teknik olarak gelişmiştir.

1980'ler boyunca, Yonath ve ekibi yavaş yavaş kristal kaliteyi geliştirdiler. yüzlerce koşul, farklı pH, iyonik güç, precipitant tip ve ağrılarla ısıtıldı. 1980'lerin sonlarında, küçük bir fizoftal kristalinin daha uzun bir fark olmadığını gösterdiler:0).Bac stearothermofili. Erken diffüz kalıpları zayıf ve sınırlıydı.

Senhrotron Radyasyon: Indispensable Tool

Yonath ayrıca, Fransa'daki ve Advanced Photonne Ulusal Laboratuarı gibi tesislerde üretilen yoğun, en küçük, zayıf yanlı kristallerden gelen enerji aksanımının anlamlı bir şekilde azaltılmasına izin verdi.Youhrotron radyasyonu, saatlerce maruz kalma süresini azaltır ve çoklu dalga dalgalar için çok sayıda yüksek çözünürlükte (MAD) fasıl bir şekilde azaltılabilir.

2000 yılında The Breakthrough Structures of 2000

Ağustos 2000'de Yonath'in grubu, küçük bir ribosomal RNA tarafından hükmedilen büyük bir yapıyı yayınladı:0)Deinoccus radyodurans), genel scaffoldu Merkezinde (D) peptidC.C.C.C.C.C.C.C.D.[D.D.D.) bir enzimin, tüm reglobular çekirdeklerini içeren, protein elementleri tamamen reaktif bir şekilde tanımlayan bir RNA yapısına bağlı olarak, bir mikroplomiyal RNA.

Aynı yıl Venkatraman Ramakrishnan ve grubu küçük ribosomal subunit'in yapısını “Dört:0)Thermus termophilus) tarafından yayımlanmış ve Thomas A. Steitz, kendi kolektif başarı yapısını yayınladı:2.Haloarcula marismortui.

Atom Çözümünde Görselleştirme Çevirisi

Yonath'in yapıları, her ilacın bağlı olduğu ve ribozomların geometrisini nasıl bozduğuyla ilgili olarak, makrolide erythrmisin, pete çıkış tünelinin girişine bağlanmak için gösterildi.

Çalışma ayrıca, kodon ve tRNA anticodon arasında ışık tutuyor. Bu izleme sürecine yol açan küçük subunit yapısı, bazı antibiyotik direnci phenotypes ile ilişkili olduğunu ortaya çıkardı.

Antibiyotik Araştırmasını Dönüştürmek

Yonath'in tıp için yapısal çalışmalarının pratik sonuçları aşırı devletsiz olamaz. Atom yapılarından önce, uyuşturucu keşfi, toksik maddeler, aminoglycosides, oxazolidinones, ve pleuromutilins'i engelledi, bakteri ribosome'u hedeflemişti. Atom yapılarında genetik tarama ve dolaylı bağlayıcılığa dayanıyordu.

Actions of Action

Yonath'in yüksek çözünürlüklü yapıları, uyuşturucu-ribosome etkileşimlerinin ilk ayrıntılı görüşlerini sağladı.

  • [FONT:0]Macrolides[[[Dönetici:0) [Dönetici:0) [Döneticiler[Döneticiler) (örneğin, erythrmisin, azithrmisin), peptid çıkışı tünelinde fiziksel olarak büyüyen polipeptid zincirinin yolunu engeller. Yapılar, tam olarak hangi RNA üsleri uyuşturucu ile temasa geçtiğini veya bağlayıcılığı azalttı.
  • [FONT:0]Tetracyclines[[Dönler: [Dönler: 0,4,0) Bir siteye küçük subunit'e bağlanır, tRNA konaklama ile etkileşim kurar. Yapılar, RNA tarafından oluşturulan bir cebi stabilize eden bir hidrojen bağ ve çöp etkileşimleri ağı ortaya koyar.
  • [FONT=0]Aminoglycosides[Dönetici:0) Normal bir eşin-antikodon çiftleştirilmesini sağlayan geometrinin merkezine bağlanır. Bu, hücreyi öldüren işlevsel olmayan proteinler üretmesine neden olur.
  • [FONT=0]Oxazolidinones[Dönetici:0)[Dönetici:0)Oxazolidinones[[Dönetici:0)))[Dönetici, linezolid) büyük altunit P sitesine bağlanır, tRNA'ların 3. konumuna bağlı olarak yapıtmıştır.
  • [FONT=0]Pleuromutilins[Dönetici:0)[Dönetici:0)Pleuromutilins[[Dönetici:0)) Normal bağlayıcı modlarını anlamak için kritik olmuştur.

Eleştirel olarak, yapılar aynı zamanda türlerin seçiciliğini açıklamış olduğunu açıkladı. Bakteriyel ribosomes, belirli RNA dizilerinde ve protein kompozisyonlarında farklılığı koruyan türden bir şekilde, bu farklılıkların çok katı, bakteri rRNA'ya bağlı olarak çok kötü bir şekilde kullanılmasını sağladı.

Küresel Direniş Krizine Adres

Antibiyotik direniş 21. yüzyılın en acil halk sağlığı zorluklarından biridir. [Dörtüncü Dünya] ve multidrug-aphylococcus aureus) [MRSA), vancmisin-heoccus)Enteroccus[D:0) (VRE) ve multidrug-okuFLT:0) Benim için sofistike stratejiler var

  1. [FONT=0) Rezmozomsal RNA veya proteinler [Döneticileri azaltmak) Örneğin, 23S rRNA'daki mutasyonlar A2058 veya A2059 (inurichia coli[D)[Döneticileri azaltmak için) konfer direnişi bağlayıcı cebi değiştirme ile makrolitlere yol açıyor.
  2. [FONT:0] İlaçların ([Dönetici) modifikasyonu, bir tür, ya da bir şekilde, bu, küçüklere ulaşmadan önce bileşiklerini harekete geçirmektedir.
  3. [FONT:0]Efflux pompalar[[Dönetici: 1) Hücreden aktif olarak ihracat ilaçları, intracellular konsantrasyonlarını alt seviyelere indir.

Yonath'in yapıları, bu mekanizmaların her birini yenmesi için rasyonel ilaç tasarımına olanak sağladı. Tam bağlayıcı yüzeyleri haritalayarak, araştırmacılar hedef sitesi çamurlu olduğunda bile sentezlenebilir. makrolide solithrmisin, örneğin, ortak A2058G mutasyonunu taşıyan bazı yaklaşımlara bağlanmayı sağlamak için tasarlandı.

Yapılar ayrıca, belirli patojenleri hedef alan dar-spektrum ajanlarının tasarımını destekler ve faydalı mikrobiyota'yı överek farklı bakteri türlerinin ribosomes of differentbacterouss of the sunouss of roadogens likeUVT:0Chlamydia trachomatis) veya Helicobacter pylori) arasındaki ince farklılıkları bozmadan dolayı, bu hassas yaklaşım, direnç gösteren seçici baskıyı azaltır.

Nobel Ödülü ve Onun Tanıklığı

2009 yılında Kraliyet İsveç Bilimler Akademisi, Nobel Ödülü'nü, Venkatraman Ramakrishnan ve Thomas A. Steitz "Solosome'ın yapısını ve işlevini incelemek için ilk İsrail kadını oldu.

Nobel dersinde, Yonath araştırmasının uzun arkını takip etti, erken şüphecilikten gelen, yapıların mümkün olan teknik yeniliklere karşı karşılaştığını belirtti. Zor bir problem seçmenin önemini vurguladı ve tekrarlanan bir başarısızlıkla devam etme gerekliliğine vurgu yaptı ve görüşlerini paylaşan küçük, özel bir ekip.

Nobel komitesinin atıfı, üç laureates'in “Bilimde Kadın Ödülü'nü nasıl reddettiğini” belirtti ve "yaşamları kurtarabilecek ve acı çekmeyi azaltabilecek" için temel döşemenin altını çizdi.

Sürekli Araştırma ve Sonlu Miraç

Ada Yonath, Kimmelman Center for Biomolecular Structure and Assembly at Weizmann Institute of Science'ta çağdaş araştırma, Nobel Ödülü'nü kazanan statik yapıların ötesine geçer.Mevcut projeler laboratuvarda, ribozomların genetik olarak nasıl etkileşime girdiğini ve genetik mekanizmaların genetik olarak nasıl korunmasını sağlar.

Belki Yonath'in en kalıcı mirası metodolojiktir. Bu sorunların “görüntüleri” olarak kabul edildiğini gösterdi; o da onları korumak için sistematik yeniliklere ve kararlı bir şekilde kararlıydı.

Ağo-electron mikroscopy (kahka-EM) sonraki devrim, sadece mikrogramları gerektiren örneklerden gelen üçlü yapı kararlı bir şekilde, ancak Yonath'ın erken X-ray yapıları geçerlilik için altın standardı olarak kalır; onlar krio-EM rekontları maça vermelidirler.

Yaratıcı Bilim insanları ve Halk

Yonath ayrıca STEM'deki bilim eğitimi ve cinsiyet eşitliği için önemli bir savunucu haline geldi. Sık sık kişisel hikayesini paylaşan halk dersleri veriyor - Nobel Ödülü kazanmak için büyüyen bir kız - merak ve ikna gücü için bir test olarak.

Bilim adamları ve politika yapıcıların antibiyotik direncini ele almak için dürüstçe açıklanmadı. O, rasyonel antibiyotik kullanımı, tarım antibiyotiklerinin daha güçlü bir düzenlemesini savunuyor ve bir sonraki antimikrobiyallere verecek temel araştırmalarda yatırım artırmaktadır.

Bir zamanlar ribosomesibly kompleksi görünüyordu. Ada Yonath ona baktı, bir sıralı makine gördü ve her anlamda sayısız hayat kurtardı. Bu vahiy, on yıllardır daha iyi antibiyotikler aracılığıyla kurtarıldı ve yeni tedavi stratejilerine ilham vermeye devam edecek.

Ayrıca okuma ve Anahtar Referansları

Yonath'ın Nobel dersi, büyük ribozomsal alt yapısına erişilebilir bir bakış açısı sağlar.[Dönetici Nobel Ödülü web sitesi). Herurs 2000|Döneticileri: Fell[Döneticileri)) Mikrobiyoloji[P)[PD)[PDöneticileri ve direnç mekanizmalarının ayrıntılı bir incelemesinde bulundu.