Table of Contents

Длинная тень туберкулеза перед вакцинацией

На протяжении большей части человеческой истории туберкулез (ТБ) был повсеместной и смертельной угрозой, которая формировала общества и уносила жизни на каждом континенте. В 19 веке, когда индустриализация вела массы в переполненные, антисанитарные города, ТБ — тогда обычно называемый «потреблением» из-за того, как он, казалось, потреблял своих жертв изнутри — стал основной причиной смерти в Европе и Северной Америке. Болезнь, вызванная Mycobacterium tuberculosis , утверждала примерно одну из семи всех смертей в некоторых городских популяциях, с уровнем смертности, достигающим 400-500 смертей на 100 000 человек в год в крупных городах, таких как Лондон, Париж и Нью-Йорк. Она не различала по возрасту или классу — поэты, такие как Джон Китс, художники, такие как Фредерик Шопен, и рабочие на заводах и шахтах, все поддавались ее медленному, расточительному курсу. Отсутствие эффективных методов лечения означало, что изоляция и отдых были единственными вариантами, а санатории предлагали немного больше, чем паллиативная помощь: свеж

До появления вакцинации меры общественного здравоохранения были сосредоточены на изоляции больных и улучшении условий жизни, но эти усилия были ограничены в их воздействии. Туберкулез был глубоко переплетен с бедностью, недоеданием и переполненным жильем - факторами, которые увековечили его распространение поколение за поколением. Болезнь также имела глубокое культурное и психологическое воздействие, часто романтизированное в литературе как болезнь чувствительных душ, но боялась как медленная и стигматизирующая смерть. Срочный поиск научного решения набрал обороты, поскольку теория болезни зародышей утвердилась в конце 19-го века, предлагая первую реальную надежду, что профилактическая мера может быть разработана, чтобы разорвать цикл передачи.

Основополагающее открытие: Mycobacterium tuberculosis

Идентификация по меткам Роберта Коха

В 1882 году немецкий врач Роберт Кох добился прорыва, который заложил бы основу для разработки вакцины и коренным образом изменил бы курс медицинской микробиологии. Используя новую технику окрашивания с участием метиленового синего и бисмарковского коричневого, он определил палочковидную бактерию, которая вызвала туберкулез, и доказал, что она передается через серию строгих экспериментов. Открытие Коха, представленное 24 марта 1882 года, перед скептически настроенной берлинской аудиторией в Физиологическом обществе, было впервые, когда конкретный микроорганизм был окончательно связан с болезнью человека. Он продемонстрировал, что бациллу можно выращивать в чистой культуре, вводить животным для воспроизведения болезни, а затем повторно изолировать — выполняя постулаты, которые он установил для доказательства причинности. Это достижение принесло ему Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1905 году и зажгло глобальную гонку, чтобы найти профилактическую меру. Установленная связь между микробом и болезнью дала ученым четкую цель: вакцина, которая могла обучить иммунную систему распознавать и уничтожать туберкулезную палочку, прежде чем она установила инф

Немедленное послевкусие: Туберкулин Коха

Сам Кох пытался создать вакцину, что стало бы предостерегающим рассказом о научной гордыне и опасностях преждевременных заявлений. В 1890 году он объявил, что экстракт глицерин бактерий, который он назвал туберкулином, может диагностировать и лечить туберкулез. Медицинское сообщество встретило это с огромной надеждой, и тысячи пациентов были введены в препарат. Однако туберкулин оказался терапевтическим провалом: он вызвал тяжелые лихорадочные реакции, местное воспаление и не вылечил установленную болезнь. Хуже того, в некоторых случаях он, казалось, ускорял процесс заболевания, приводя к быстрому ухудшению и смерти. Реакция была тяжелой, повредив репутацию Коха и поставив под сомнение исследования туберкулеза, создав широкий скептицизм в отношении подходов к вакцинации. Тем не менее, туберкулин действительно имел длительное наследие - он стал основой для туберкулинового кожно-кожного теста (тест Манту), все еще используемый сегодня для выявления скрытой туберкулезной инфекции, измеряя реакции гиперчувствительности замедленного типа. Ошибка Коха также преподала исследователям критический урок: что живая, ослабленная цельно

Разработка вакцины Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

Пионерская работа в Институте Пастера в Лилле

Два французских учёных, Альберт Кальметт (врач и микробиолог) и Камилла Герин (ветеринар и иммунолог), начали работу над противотуберкулезной вакциной в Институте Пастера в Лилле в начале 1900-х годов, опираясь на уроки, извлеченные из неудач Коха. Они использовали принципиально иной подход: выделили вирулентный штамм Mycobacterium bovis, бычью форму туберкулезной бактерии, которая естественным образом заражает крупный рогатый скот, но также может вызывать заболевания человека, и неоднократно передавали его на желчно-картофельной глицериновой среде. Этот процесс серийной субкультуры был кропотливым и трудоемким, требующим тщательного внимания к поддержанию стерильных условий и отслеживанию генетических изменений, происходящих в бактерии. За 13 лет, с 1908 по 1921 год, они субкультурировали штамм 230 раз, пока он не потерял способность вызывать заболевания у лабораторных животных (подопытных свиней и кроликов), все еще провоцируя иммунный ответ. Эта ослабленная или ослабленная живая бактерия стала вакциной

Первое использование человеком и ранние испытания

Первое испытание БЦЖ на людях состоялось в 1921 году при обстоятельствах, которые были бы этически сложными по современным стандартам. Кальметт вводил вакцину перорально (путь, который, по его мнению, имитировал бы естественную инфекцию) новорожденному ребенку, чья мать умерла от туберкулеза вскоре после родов, и который был в чрезвычайно высоком риске заражения от его бабушки, у которой был активный туберкулез легких. Ребенок оставался здоровым, живя в тесном контакте со своей инфицированной бабушкой без развития болезни - замечательный результат, который оживил дальнейшие исследования. После этого успеха БЦЖ был предоставлен сотням тысяч младенцев во Франции, с тщательным мониторингом безопасности и эффективности. К 1928 году крупномасштабное контролируемое исследование с участием почти 31 000 детей было начато во многих центрах во Франции. Результаты, опубликованные в 1930 году, показали, что вакцинированные дети имели снижение смертности от туберкулеза на 75% по сравнению с непривитыми контрольными органами, поразительный эффект, который заставил замолчать многих критиков. Несмотря на значительное противодействие со стороны некоторых медицинских органов, которые ставили под сомнение безопасность живой вакцины и беспокоились о риске возвращения к вирулентности, БЦ

Как БЦЖ работает на иммунологическом уровне

БЦЖ вводится внутрикожно (или исторически, перорально), и он стимулирует клеточно-опосредованный иммунный ответ, который является удивительно сложным и многогранным. Он запускает производство клеток T-хелпера 1 (Th1) и активирует макрофаги, которые имеют решающее значение для контроля внутриклеточных патогенов, таких как Mycobacterium tuberculosis, которые могут выживать и реплицироваться внутри клеток-хозяев. Вакцина индуцирует локализованную инфекцию, которая имитирует мягкий, самоограничивающий случай туберкулеза, тренируя иммунную систему для быстрого и скоординированного нападения на последующее воздействие. Этот механизм особенно эффективен для предотвращения диссеминированного и тяжелого туберкулеза, такого как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез (где инфекция распространяется через кровоток к нескольким органам), особенно у маленьких детей в возрасте до пяти лет. Вакцина также индуцирует обученный иммунитет - форма врожденной иммунной памяти, которая обеспечивает более широкую защиту от других инфекций и может

Влияние на здоровье населения: век вакцинации БЦЖ

Глобальное усыновление и снижение смертности

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила БЦЖ в свою расширенную программу иммунизации в 1974 году, рекомендуя его для всех младенцев в странах с высокой распространенностью туберкулеза — решение, которое было основано на накоплении доказательств его безопасности и эффективности в предотвращении тяжелого детского туберкулеза. К концу 20-го века более 80% младенцев в мире получали вакцину БЦЖ ежегодно, что делает ее одной из самых широко применяемых вакцин в истории. Исследования показывают, что БЦЖ предотвратил десятки миллионов смертей от распространенного детского туберкулеза с момента его введения. Например, комплексный мета-анализ показал, что БЦЖ снижает риск туберкулезного менингита на 73% и военного туберкулеза на 84% у вакцинированных детей, переводя на сотни тысяч жизней, спасенных каждый год. В условиях высокой нагрузки, таких как Африка к югу от Сахары и Южная Азия, вакцина была краеугольным камнем детской выживаемости, резко снижая число детских смертей от туберкулеза и способствуя общему снижению уровня смертности в возрасте до пяти лет.

Региональные вариации эффективности

Не все популяции видели равную защиту, и эта дисперсия была одним из самых загадочных и обсуждаемых аспектов эффективности БЦЖ. Эффективность против легочного туберкулеза у взрослых колебалась от 0% до 80% в различных испытаниях, широкое распространение, которое разочаровало усилия по использованию БЦЖ для контроля передачи на уровне популяции. Знаменитое испытание в южных Соединенных Штатах (проба «Бирмингем») показало, что БЦЖ является высокоэффективным, с 75% снижением заболеваемости туберкулезом, в то время как большое испытание в Южной Индии (исследование Чинглепута) не показало никакого защитного эффекта вообще - открытие, которое ошеломило глобальное сообщество здравоохранения и привело к десятилетиям исследований. Географическая широта, предшествующее воздействие экологических микобактерий (которые в изобилии находятся в тропических почвах и воде), и различия в ограничениях БЦЖ (множестве генетических вариантов существуют из-за десятилетий независимого прохождения в различных лабораториях) все были вовлечены в эту изменчивость. Несмотря на эту непоследовательность, БЦЖ остается в широком использовании из-за его неоспоримого воздействия на тяжелые детские формы заболевания и его низкую стоимость. Он

Проблемы, которые сохраняются на протяжении столетия

Неполная защита от туберкулеза легких у взрослых

Неспособность БЦЖ обеспечить надежную и длительную защиту от туберкулеза легких у взрослых является его самым большим ограничением и основной причиной, почему туберкулез остается глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения. Легочный туберкулез является самой инфекционной формой заболевания, и его передача приводит к глобальной эпидемии, причем каждый необработанный случай заражает в среднем от 10 до 15 контактов в год. Взрослые с мазком-положительным туберкулезом легких (где бактерии видны в мокроте под микроскопом) являются основным источником распространения в общинах. Поскольку БЦЖ не предотвращает инфекцию M. туберкулезом или реактивацию скрытого туберкулеза у взрослых - пул примерно 1,7 миллиарда человек во всем мире, которые несут бактерии бессимптомно - вакцинация сама по себе не может прервать цепи передачи. Это объясняет, почему ТБ остается ведущим инфекционным убийцей во всем мире, вызывая примерно 1,3 миллиона смертей в 2022 году, несмотря на почти универсальную вакцинацию младенцев во многих странах. Отсутствие эффективной вакцины для взрослых, возможно, является самым критическим разрывом в глобальном наборе инструментов борьбы с туберкулезом.

ВИЧ и риски вакцинации живыми

БЦЖ является живой вакциной и может вызывать диссеминированную болезнь БЦЖ (БЦЖ-оз) у лиц с ослабленным иммунитетом, особенно у младенцев, рожденных от матерей с ВИЧ, которые могли ослабить иммунную систему с рождения. ВОЗ рекомендует, чтобы ВИЧ-инфицированные дети не получали БЦЖ из-за риска распространения опасной для жизни инфекции - рекомендация, которая создает болезненную дилемму в регионах с высоким уровнем распространенности ВИЧ, таких как Африка к югу от Сахары, где бремя туберкулеза также самое высокое, а потребность в защите самая большая. Частота БЦЖ-оза у ВИЧ-инфицированных детей может быть до 1 из 100 по сравнению с примерно 1 из 1 миллиона у иммунокомпетентных детей. Для устранения этого критического разрыва в безопасности исследователи срочно разрабатывают более безопасные, неживые кандидаты на вакцину, которые могут быть предоставлены всем младенцам, независимо от ВИЧ-статуса, без риска вызвать заболевание в наиболее уязвимых группах населения.

Устойчивость к лекарствам и необходимость в лучших инструментах

Многолекарственная резистентность к туберкулезу (МЛУ-ТБ), определяемая как устойчивость по крайней мере к рифампицину и изониазиду - двум самым мощным препаратам первой линии - и широко лекарственно-устойчивый туберкулез (ХЛУ-ТБ), который устойчив к еще большему количеству лекарств, стали серьезными угрозами глобальному контролю над туберкулезом. Схемы лечения резистентного туберкулеза являются длительными (часто от 9 до 20 месяцев), токсичными (вызывающие побочные эффекты, такие как потеря слуха, повреждение почек и психические расстройства) и чрезвычайно дорогими (стоимостью в тысячи долларов на пациента). Более эффективная вакцина широко считается наиболее перспективной долгосрочной стратегией резкого снижения глобального бремени туберкулеза, особенно в условиях растущей устойчивости к противомикробным препаратам, которая угрожает сделать туберкулез неизлечимым в некоторых регионах.

Туберкулезные вакцины нового поколения в разработке

M72/AS01E — кандидат на многообещающий прорыв

Одним из самых передовых и захватывающих кандидатов на вакцину является M72/AS01E, разработанная GSK (ранее GlaxoSmithKline) в партнерстве с глобальным фондом противотуберкулезной вакцины Aeras и позже Фондом Билла и Мелинды Гейтс. Это белковая субъединичная вакцина, содержащая два M. ТуберкулёзантигенаEадъювантная система, которая содержит агонист платных рецепторов и адъювант на основе сапонина, предназначенный для индуцирования сильного и прочного клеточно-опосредованного иммунного ответа. В исследовании фазы 2b, опубликованном в New England Journal of MedicineEE, снижение прогрессирования от латентной туберкулезной инфекции до активного легочного туберкулеза у взрослых

VPM1002 – генетически модифицированная БЦЖ с улучшенной безопасностью и эффективностью

VPM1002 является генетически модифицированной версией BCG, разработанной Институтом инфекционной биологии Макса Планка в Берлине. Она экспрессирует листериолизин, порообразующий токсин из Listeria monocytogenes, который улучшает представление антигенов и иммунную активацию, облегчая выход бактериальных антигенов в цитозоли инфицированных клеток — процесс, который усиливает стимуляцию CD8 + Т-клеток, которые важны для уничтожения инфицированных клеток. Вакцина предназначена для более безопасной стимуляции для людей с ослабленным иммунитетом, чем стандартная BCG (потому что ген листериолизина находится под контролем промотора, который ограничивает экспрессию) и более эффективна против туберкулеза легких. Клинические испытания у младенцев и взрослых в настоящее время проводятся, включая большое исследование фазы 3 в Индии, которое направлено на регистрацию тысяч участников. Предварительные результаты показывают, что VPM1002 может предложить лучшую защиту от туберкулеза легких и снижение риска распространения болезни BCG у иммунокомпрометированных хозяев, но необходимы дополнительные данные из текущих испытаний для подтверждения этих ранних результатов.

MTBVAC — живая ослабленная M. Туберкулез вакцина, предназначенная для замены БЦЖ

MTBVAC является генетически ослабленной живой вакциной, полученной непосредственно из M. tuberculosis , а не M. bovis , что делает его более гомологичным вакциной, которая представляет более широкий спектр антигенов иммунной системы. Он содержит два независимых делеции генов (phoP и fadD26), которые делают его безопасным для ослабления при сохранении более широкого репертуара антигенов, чем BCG, который потерял много генов в течение десятилетий прохождения в культуре. В моделях на животных MTBVAC показал превосходную защитную эффективность по сравнению с BCG — открытие, которое привело к многообещающим ранним клиническим результатам. Он завершил фазу 1 и 2a клинических испытаний у взрослых и младенцев в Южной Африке и Европе, демонстрируя благоприятный профиль безопасности и надежную иммуногенность. Этот кандидат представляет собой рациональный дизайн следующего поколения, который потенциально может заменить BCG в целом, предлагая улучшенную защиту и безопасность для всех популяций.

Другие новые подходы в трубопроводе

Другие стратегии, которые преследуют исследователи по всему миру, включают вирусно-векторные вакцины (например, ChAdOx1-85A, разработанные в Оксфордском университете с использованием той же платформы вектора аденовируса шимпанзе, используемой в вакцине Oxford-AstraZeneca COVID-19), инактивированные вакцины для цельных клеток (например, RUTI, который использует убитые M. tuberculosis , представленные в липосомах для нацеливания на антигены латентности), и иммунологические вмешательства, такие как вакцина против туберкулеза / FLU-04L (вектор гриппа, экспрессирующий антигены туберкулеза, предназначенный для интраназального введения для индуцирования слизистой оболочки). Многие из этих кандидатов находятся в раннем клиническом тестировании, причем некоторые из них демонстрируют перспективность в испытаниях фазы 1 и 2. Глобальный конвейер вакцин против туберкулеза в настоящее время включает более 14 кандидатов на различных этапах развития - надежный и растущий портфель, который отражает возобновленную глобальную приверженность прекращению эпидемии туберкулеза посредством иммунизации.

Вывод: вакцинация как столп борьбы с туберкулезом

Разработка первой противотуберкулезной вакцины — БЦЖ — была монументальным научным достижением и достижением общественного здравоохранения, которое спасло миллионы жизней за последнее столетие. Более 100 лет она защищала детей от самых разрушительных форм туберкулеза и обеспечивала основу для современных программ иммунизации, которые охватывают самые уязвимые группы населения в мире. Однако ее ограничения продолжают удерживать туберкулез в качестве главной глобальной проблемы здравоохранения, при этом болезнь продолжает убивать больше людей, чем любое другое инфекционное заболевание, за исключением COVID-19 в последние годы. Сегодня мир находится на пороге новой эры разработки противотуберкулезной вакцины, с множеством кандидатов, стремящихся, наконец, ликвидировать — и потенциально устранить — это древнее бедствие. Наряду с улучшенной диагностикой (например, молекулярными тестами, которые могут обнаружить лекарственную устойчивость в часах), более короткими схемами лечения (включая 4-месячный режим рифапентин-моксифлоксацин для лекарственно-чувствительного туберкулеза) и усилиями по решению социальных детерминант, таких как бедность, недоедание и переполненное жилье, более эффективная вакцина является единственным наиболее мощным инструментом, который мы можем себе представить,

Для дальнейшего чтения: Всемирная организация здравоохранения предоставляет обновленную статистику заболеваемости и смертности от туберкулеза здесь . Подробный научный обзор вакцин против туберкулеза можно найти в статье StatPearls о BCG . Результаты клинических испытаний для кандидата M72/AS01E в статье в этом журнале New England Journal of Medicine . Информация о глобальном конвейере вакцин против туберкулеза доступна на странице исследований WHO TB vaccine research page. Для всеобъемлющего обзора руководящих принципов лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза см. CDC's TB treatment resources.