De lange schaduw van tuberculose vóór vaccinatie

Voor veel van de menselijke geschiedenis, tuberculose (TB) was een doordringende en dodelijke bedreiging die gevormd samenlevingen en eiste levens over elk continent. In de 19e eeuw, toen industrialisatie dreef massa's in drukke, onhygiënische steden, TB .Dan algemeen genoemd . .vermoeden . vanwege de manier waarop het leek te consumeren zijn slachtoffers uit binnen-en-zijn de belangrijkste oorzaak van de dood in Europa en Noord-Amerika. De ziekte, veroorzaakt door Mycobacterium tuberculose[], beweerde ruwweg een op de zeven van alle sterfgevallen in sommige stedelijke populaties, met sterftecijfers van 400 tot 500 doden per 100.000 mensen per jaar in grote steden zoals Londen, Parijs en New York. Het niet discrimineerde door leeftijd of klasse poëten zoals John Keats, kunstenaars zoals Frédéric Chopin, en arbeiders in fabrieken en mijnen waren allen bezweken aan zijn langzame, was het gebrek aan effectieve behandelingen betekende dat isolatie en rust waren de enige opties en sanatorium bood weinig meer dan paliatieve zorg: verse, voede voeding, en niet zelden de ziekte, maar

Voordat vaccinatie werd ingevoerd, richtten de volksgezondheidsmaatregelen zich op het isoleren van zieken en het verbeteren van levensomstandigheden, maar deze inspanningen waren beperkt in hun impact. TB was diep verweven met armoede, ondervoeding en overbevolkte huisvestingsfactoren die na de generatie haar verspreidingsgeneratie bestendigden. De ziekte had ook een diepgaande culturele en psychologische impact, vaak geromantiseerd in de literatuur als ziekte van gevoelige zielen, maar vreesde als een langzame en stigmatiserende dood. De dringende zoektocht naar een wetenschappelijke oplossing kreeg impuls toen de kiemtheorie van ziekte in de late 19e eeuw vasthield, wat de eerste echte hoop bood dat er een preventieve maatregel kon worden ontwikkeld om de cyclus van overdracht te doorbreken.

De Stichtingsontdekking: Mycobacterium tuberculosis

Landmerkidentificatie Robert Koch

In 1882 bereikte de Duitse arts Robert Koch een doorbraak die het stadium van de ontwikkeling van het vaccin zou bepalen en fundamenteel het verloop van de medische microbiologie zou veranderen. Met behulp van een nieuwe kleuringstechniek waarbij methyleenblauw en Bismarckbruin betrokken waren, identificeerde hij de staafvormige bacterie die tuberculose veroorzaakte en bewees dat het overdraagbaar was via een reeks van strenge experimenten. Koch. ontdekking, gepresenteerd op 24 maart 1882, voordat een sceptisch publiek in Berlijn bij de Fysiologische Vereniging, was de eerste keer dat een specifiek micro-organisme was definitief gekoppeld aan een menselijke ziekte. Hij toonde aan dat de bacillus kon worden gekweekt in zuivere cultuur, geïnjecteerd in dieren om de ziekte te reproduceren, en vervolgens opnieuw te isoleren van de postulaten die hij had vastgesteld voor het bewijzen van de oorzaak. Deze prestatie leverde hem de Nobelprijs in de Fysiologie of Geneeskunde op in 1905 en veroorzaakte een wereldwijde race om een preventieve maatregel te vinden.

De onmiddellijke aftermath: Koch

Koch zelf probeerde een vaccin te maken in wat een waarschuwend verhaal zou worden over wetenschappelijke overmoed en de gevaren van vroegtijdige claims. In 1890, kondigde hij aan dat een glycerine extract van de bacteriën, die hij tuberculine noemde, zowel TB kon diagnosticeren en behandelen. De medische gemeenschap begroette dit met enorme hoop, en duizenden patiënten werden geïnjecteerd met de voorbereiding. Echter, tuberculine bleek een therapeutische mislukking: het veroorzaakte ernstige koortsreacties, lokale ontsteking, en niet genezen vastgestelde ziekte. Erger, in sommige gevallen bleek het te versnellen van de ziekte proces, wat leidde tot een snelle verslechtering en dood. De backlash was ernstig, schadelijk Koch's reputatie en het terugzetten van TB onderzoek door het creëren van wijdverspreide scepticisme over vaccinatie benaderingen. Toch tuberculin had een blijvende erfenis .

Ontwikkeling van het Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccin

Pionierswerk aan het Pasteur Instituut van Rijsel

Twee Franse wetenschappers, Albert Calmette (een arts en microbioloog) en Camille Guérin (een dierenarts en immunoloog), begonnen aan een TB-vaccin aan het Pasteur Institute of Lille begin 1900, voortbouwend op de lessen die geleerd werden uit Koch' falen. Ze namen een fundamenteel andere aanpak: ze geïsoleerden een virulente stam van Mycobacterium bovis, de rundervorm van de tuberculose bacterie die van nature vee infecteren, maar kan ook leiden tot menselijke ziekte, en doorgegeven het herhaaldelijk op een gal-potato-glycerine medium. Dit proces van seriële subcultuur was pijnlijk en arbeidsintensief, die nauwgezet aandacht nodig om steriele omstandigheden te behouden en het bijhouden van de genetische veranderingen die zich in de bacterie voordoen. Meer dan 13 jaar, van 1908 tot 1921, zij subcultureerden de stam 230 keer totdat het vermogen om ziektes te veroorzaken bij laboratoriumdieren (guinea varkens en konijnen) terwijl het provoceren van een immuunrespons.

Eerste menselijke gebruik en vroege proeven

De eerste menselijke proef met BCG vond plaats in 1921 onder omstandigheden die ethisch uitdagend zouden zijn volgens moderne normen. Calmette gaf het vaccin oraal (een route waarvan hij geloofde dat het een natuurlijke infectie zou nabootsen) aan een pasgeboren baby wiens moeder kort na de bevalling aan TB was overleden, en die een extreem hoog risico had op infectie van zijn grootmoeder, die actief longontsteking had. Het kind bleef gezond, leefde in nauw contact met zijn geïnfecteerde grootmoeder zonder de ziekte te ontwikkelen. Een opmerkelijk resultaat dat verder onderzoek doormaakte. Na dit succes werd BCG gegeven aan honderdduizenden kinderen in Frankrijk, met zorgvuldige controle van veiligheid en werkzaamheid. Tegen 1928, een grootschalig gecontroleerd onderzoek met bijna 31.000 kinderen werd gelanceerd in meerdere centra in Frankrijk. Uit de resultaten, gepubliceerd in 1930, bleek dat gevaccineerde kinderen een 75% afname van TB-sterfte hadden in vergelijking met niet-gevaccineerde controles, een opvallend effect dat veel critici de mond deelde. Ondanks de grote weerstand van sommige medische autoriteiten die twijfelden aan de veiligheid van een levend vaccin en bezorgde om de omkering van virulentie, werd BCG geleidelijk aan genomen, vooral in Europa en later in landen met een hoge belasting van

Hoe BCG werkt op Immunologisch niveau

BCG wordt intradermale (of historisch, oraal) toegediend en stimuleert een celgemedieerde immuunrespons die opmerkelijk complex en veelzijdig is.Het activeert de productie van T-helper 1 (Th1) cellen en activeert macrofagen, die cruciaal zijn voor de beheersing van intracellulaire pathogenen zoals Mycobacterium tuberculosis[] die kunnen overleven en repliceren binnen gastheercellen. Het vaccin induceert een gelokaliseerde infectie die een mild, zelfbeperkende geval van TB nabootst, het immuunsysteem traint om een snelle en gecoördineerde aanval te monteren bij latere blootstelling. Dit mechanisme is bijzonder effectief bij het voorkomen van verspreide en ernstige vormen van TB, zoals tuberculeuze meningitis en galblaas (waar de infectie zich verspreidt door de bloedstroom naar meerdere organen), met name bij jonge kinderen jonger dan vijf jaar. Het vaccin veroorzaakt ook een getraineerde immuniteit.

Impact op de volksgezondheid: Een eeuw van BCG vaccinatie

Global Adoptie en vermindering van de sterfte

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft BCG opgenomen in haar uitgebreide programma inzake immunisatie in 1974, waarin het werd aanbevolen voor alle zuigelingen in landen met een hoge prevalentie van TB

Regionale verschillen in werkzaamheid

Niet alle populaties zagen gelijke bescherming, en deze variantie is een van de meest raadselachtige en besproken aspecten van BCG prestaties. Werkzaamheid tegen longtest bij volwassenen varieerde van 0% tot 80% in verschillende proeven, een brede spreiding die heeft gefrustreerd inspanningen om BCG te gebruiken voor bevolkingsniveau controle van transmissie. Een beroemde proef in de zuidelijke Verenigde Staten (de .Birmingham . proef) bleek BCG zeer effectief te zijn, met een 75% vermindering van TB incidentie, terwijl een grote proef in Zuid-India (de Chingleput trial) toonde geen beschermende effect op alle gevonden dat verdoofd de wereldwijde gezondheid gemeenschap en leidde tot decennia van onderzoek. Geografische breedte, voorafgaande blootstelling aan milieu- mycobacteriën (die zijn overvloedig in tropische bodems en water), en verschillen in BCG substrainen (meervoudige genetische varianten bestaan in verschillende laboratoria) bestaan door decennia van onafhankelijke passages. Ondanks deze inconsistentie blijft BCG in wijdverbreid gebruik vanwege zijn onommige invloed op ernstige vormen van de ziekte en de lage kosten.

Uitdagingen die een eeuw lang hebben doorgemaakt

Onvolledige bescherming tegen volwassen longtbc

Het ontbreken van een effectief volwassen vaccin is de grootste beperking en de belangrijkste reden waarom TB een wereldwijde gezondheidsnoodgeval blijft. Pulmonale TB is de meest besmettelijke vorm van de ziekte, en de transmissie ervan drijft de wereldwijde epidemie, met elk onbehandeld geval infecteren van een gemiddelde van 10 tot 15 contacten per jaar. Volwassenen met uitstrijkende positieve longtest (waar de bacteriën zichtbaar zijn in sputum onder een microscoop) zijn de primaire bron van verspreiding in gemeenschappen. Omdat BCG niet voorkomt infectie met M. tuberculose[] of reactivering van latente TB bij volwassenen de pool van een geschatte 1,7 miljard mensen wereldwijd die de bacteriën niet alleen kunnen onderbreken, verklaart dit waarom TB wereldwijd een toonaangevende infectiedoder blijft, wat in 2022 een geschatte 1,3 miljoen sterfgevallen veroorzaakt, ondanks bijna-onverwachte vaccinatie in veel landen.

HIV en de risico's van levende vaccinatie

BCG is een levend vaccin en kan verspreide BCG-ziekte (BCG-osis) veroorzaken bij immuungecompromitteerde personen, met name zuigelingen geboren uit moeders met hiv die vanaf de geboorte mogelijk immuunsystemen verzwakt hebben. De WHO beveelt aan dat HIV-geïnfecteerde kinderen geen BCG krijgen vanwege het risico van een levensbedreigende infectie.Een aanbeveling die een pijnlijk dilemma creëert in gebieden met een hoge HIV-prevalentie zoals Afrika ten zuiden van de Sahara, waar de TB-last ook het grootst is en de bescherming het grootst is. De incidentie van BCG-osis bij HIV-geïnfecteerde zuigelingen kan oplopen tot 1 op 100, vergeleken met ongeveer 1 op 1 miljoen kinderen die immuuncompetent zijn. Om deze kritieke veiligheidskloof aan te pakken ontwikkelen onderzoekers dringend veiligere, niet-levende vaccinkandidaten die aan alle zuigelingen kunnen worden gegeven, ongeacht de HIV-status, zonder het risico van ziekte bij de meest kwetsbare populaties.

Drugresistentie en de behoefte aan betere hulpmiddelen

Multi-drug resistente TB (MDR-TB), gedefinieerd als resistentie tegen minstens rifampicine en is . . . de twee krachtigste eerstelijnsgeneesmiddelen . en uitgebreid geneesmiddelresistente TB (XDR-TB), die resistent is tegen nog meer geneesmiddelen, zijn ernstige bedreigingen voor wereldwijde TB controle geworden. Behandelingsregimes voor resistente TB zijn lang (vaak 9 tot 20 maanden), giftig (veroorzaakt bijwerkingen zoals gehoorverlies, nierschade en psychiatrische stoornissen), en extreem duur (kosten duizenden dollars per patiënt). Een effectiever vaccin wordt algemeen beschouwd als de meest veelbelovende langetermijnstrategie om de wereldwijde TB-last drastisch te verminderen, vooral in het licht van toenemende antimicrobiële resistentie die TB onhandelbaar dreigt te maken in sommige regio's.

Next-generation Tuberculose Vaccines in Development

M72/AS01E

Een van de meest geavanceerde en spannende vaccinkandidaten is M72/AS01E, ontwikkeld door GSK (voorheen GlaxoSmithKline) in samenwerking met de wereldwijde TB-vaccinstichting van Aeras en later de Bill & Melinda Gates Foundation. Het is een eiwitsubeenheid vaccin dat twee M. tuberculose[] antigenen (Mtb72F en Mtb39A) bevat gecombineerd met het krachtige AS01E[] adjuvante systeem, dat een tol-achtige receptoragonist bevat en een op saponin gebaseerde adjuvant die een sterke en duurzame celgemedieerde immuunrespons veroorzaakt. In een fase 2b proef gepubliceerd in het ]New England Journal of Medicine[ New England Journal of Medicine[[FLT:]]]] ]E[[] reduced the progreenty from Otherous longerty T

VPM1002

VPM1002 is een genetisch gemodificeerde versie van BCG ontwikkeld door het Max Planck Institute for Infection Biology in Berlijn. Het drukt listeriolysin uit, een porievormende toxine van Listeria monocytogenes[, die antigeenpresentatie en immuunactivering verbetert door het vergemakkelijken van de ontsnapping van bacteriële antigenen in het cytosol van geïnfecteerde cellen . Deze proces verbetert de stimulatie van CD8+ T cellen, die belangrijk zijn voor het doden van geïnfecteerde cellen. Het vaccin is ontworpen om veiliger te zijn voor immuungecompromitteerde individuen dan standaard BCG (omdat de listeriolysin gen onder controle is van een promotor die expressie beperkt) en effectiever tegen long-TB. Klinische proeven bij zuigelingen en volwassenen zijn onderweg, waaronder een grote fase 3 trial in India die tot doel heeft duizenden deelnemers te werven.

MTBVAC

MTBVAC is een genetisch verzwakt levend vaccin dat rechtstreeks afkomstig is van M. tuberculose in plaats van M. bovis[, waardoor het een meer homologe vaccin is dat een breder scala van antigenen aan het immuunsysteem presenteert. Het bevat twee onafhankelijke gendeletie (phoP en fadD26) die het veilig verzwakt maakt terwijl het een breder repertoire van antigenen behoudt dan BCG, dat vele genen verloor tijdens de decennia van passage in cultuur. In diermodellen heeft MTBVAC superieure beschermende werkzaamheid getoond in vergelijking met BCG

Andere nieuwe benaderingen in de pijpleiding

Andere strategieën die worden gevolgd door onderzoekers over de hele wereld zijn virale-vectored vaccins (bijvoorbeeld, ChAdOx1-85A, ontwikkeld aan de Universiteit van Oxford met behulp van hetzelfde chimpansee adenovirus vector platform gebruikt in het Oxford-AstraZeneca COVID-19 vaccin), gehele cellen geïnactiveerde vaccins (bijv. RUTI, die gedood M. tuberculose[] gepresenteerd in liposomen om latentie antigenen te richten), en immuungebaseerde interventies zoals het TB/FLU-04L vaccin (een influenzave vector die TB antigenen uitdrukt ontworpen voor intranasale toediening om mucosale immuniteit te induceren). Veel van deze kandidaten zijn in een vroeg klinisch onderzoek, met enige belofte in fase 1 en 2 proeven. De wereldwijde TB vaccin pijpleiding omvat nu meer dan 14 kandidaten in verschillende stadia van ontwikkeling.

Conclusie: Vaccinatie als pijler van TB-controle

De ontwikkeling van het eerste TB-vaccin is een monumentale wetenschappelijke en volksgezondheidsprestatie die miljoenen levens heeft gered in de afgelopen eeuw. Al meer dan 100 jaar, het heeft kinderen beschermd tegen de meest verwoestende vormen van tuberculose en heeft een basis voor moderne vaccinatieprogramma's die de meest kwetsbare bevolkingen van de wereld bereiken. De beperkingen, echter, hebben gehouden TB ingesloten als een belangrijke wereldwijde gezondheidsuitdaging, met de ziekte blijven meer mensen doden dan elke andere besmettelijke ziekte behalve COVID-19 in de afgelopen jaren. Vandaag, de wereld is op de vuist van een nieuw tijdperk van TB vaccinontwikkeling, met meerdere kandidaten gericht op het sluiten van de gaten links door BCG en het bieden van de hoop om eindelijk te controleren en mogelijk elimineren van deze oude plaag. Naast verbeterde diagnostiek (zoals moleculaire tests die geneesmiddelenresistentie in uren kunnen detecteren), kortere behandelingsschema's (waaronder de 4-maands behandeling van de geneesmiddelengevoelige TB), en inspanningen om sociale de determinanten als armoede, overschat, en oververkrapte huisvesting te bestrijden is een effectievere vaccinatie.

Voor verdere lezing: De Wereldgezondheidsorganisatie verstrekt bijgewerkte statistieken over incidentie en mortaliteit van tuberculose en tuberculose .Een gedetailleerde wetenschappelijke beoordeling van tuberculosevaccins is te vinden in het StatPearls-artikel over BCG. Klinische resultaten van de klinische studie voor de M72/AS01]Ekandidaat zijn samengevat in dit New England Journal of Medicine paper[]. Informatie over de wereldwijde TB-vaccinpijpleiding is beschikbaar op WHO TB-vaccinpagina. Voor een uitgebreid overzicht van geneesmiddelresistente TB-behandelingsrichtlijnen, zie .