La longue ombre de la tuberculose avant la vaccination

Pendant une grande partie de l'histoire humaine, la tuberculose était une menace omniprésente et mortelle qui a façonné les sociétés et fait des morts sur tous les continents.Au XIXe siècle, l'industrialisation a conduit des masses vers des villes bondées et non sanitaires, alors communément appelée «consommation» en raison de la façon dont elle semblait consommer ses victimes de l'intérieur—est devenue la principale cause de décès en Europe et en Amérique du Nord. La maladie, causée par Mycobacterium tuberculosis[, a revendiqué environ un sur sept de tous les décès dans certaines populations urbaines, avec des taux de mortalité atteignant 400 à 500 décès par 100 000 habitants chaque année dans les grandes villes comme Londres, Paris et New York.

Avant l'avènement de la vaccination, les mesures de santé publique visaient à isoler les malades et à améliorer les conditions de vie, mais ces efforts étaient limités dans leur impact. La tuberculose était profondément liée à la pauvreté, à la malnutrition et au surpeuplement des logements, facteurs qui perpétuaient sa propagation génération après génération. La maladie avait aussi un impact culturel et psychologique profond, souvent romanisé dans la littérature comme une maladie d'âmes sensibles, mais craint comme une mort lente et stigmatisante. La recherche urgente d'une solution scientifique s'est accélérée à mesure que la théorie germinale de la maladie s'est maintenue à la fin du 19e siècle, offrant le premier espoir réel qu'une mesure préventive puisse être développée pour briser le cycle de la transmission.

La découverte fondamentale : Mycobacterium tuberculosis

Identification du symbole du terrain de Robert Koch

En 1882, le médecin allemand Robert Koch a réalisé une percée qui allait préparer le stade du développement du vaccin et modifier fondamentalement le cours de la microbiologie médicale. En utilisant une nouvelle technique de coloration du bleu méthylène et du brun Bismarck, il a identifié la bactérie en forme de tige qui a causé la tuberculose et a prouvé qu'elle était transmissible par une série d'expériences rigoureuses. La découverte de Koch, présentée le 24 mars 1882, avant qu'un public sceptique berlinois à la Physiological Society, était la première fois qu'un micro-organisme spécifique était définitivement lié à une maladie humaine. Il a démontré que le bacille pouvait être cultivé en culture pure, injecté aux animaux pour reproduire la maladie, puis réisolé, en remplissant les postulats qu'il avait établis pour prouver la causalité.

L'arrière-scène immédiate: Koch , la tuberculine

En 1890, il annonça qu'un extrait de glycérine de la bactérie, qu'il appelait tuberculine, pouvait à la fois diagnostiquer et traiter la tuberculose. La communauté médicale l'a salué avec un énorme espoir, et des milliers de patients ont été injectés avec la préparation. Cependant, la tuberculine s'est révélée être une défaillance thérapeutique : elle a provoqué de graves réactions fébriles, une inflammation locale et n'a pas guéri une maladie établie. Pire, dans certains cas, elle semblait accélérer le processus de la maladie, entraînant une détérioration rapide et la mort. La réaction a été sévère, endommageant la réputation de Koch et en retournant la recherche sur la tuberculose en créant un scepticisme généralisé sur les approches de vaccination. Pourtant, la tuberculine a eu un héritage durable – elle est devenue la base du test de peau de la tuberculine (le test de Mantoux), encore utilisé aujourd'hui pour détecter une infection tuberculeuse latente en mesurant des réactions d'hypersensibilité de type différé.

Développement du vaccin Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

Travail de pionnier à l'Institut Pasteur de Lille

Deux scientifiques français, Albert Calmette (médecin et microbiologiste) et Camille Guérin (médecin et immunologue), ont commencé à travailler sur un vaccin antituberculeux à l'Institut Pasteur de Lille au début des années 1900, en s'appuyant sur les leçons tirées des échecs de Koch. Ils ont adopté une approche fondamentalement différente : ils ont isolé une souche virulente de Mycobacterium bovis[, la forme bovine de la bactérie tuberculeuse qui infecte naturellement les bovins mais peut également causer des maladies humaines, et l'ont passage à plusieurs reprises sur un milieu bile-potato-glycérine. Ce processus de sous-culture en série a été pénible et intensif, exigeant une attention méticuleuse pour maintenir des conditions stériles et suivre les changements génétiques survenant dans la bactérie.

Premier usage humain et premiers essais

Le premier essai humain de BCG a eu lieu en 1921 dans des circonstances qui seraient éthiquement difficiles selon les normes modernes. Calmette a administré le vaccin oralement (un moyen qu'il croyait être une infection naturelle) à un nouveau-né dont la mère était morte de tuberculose peu après l'accouchement, et qui était extrêmement à risque d'infection de sa grand-mère, qui avait une tuberculose pulmonaire active. L'enfant est resté en bonne santé, vivant en contact étroit avec sa grand-mère infectée sans développer la maladie – un résultat remarquable qui a galvanisé les recherches. Suite à ce succès, BCG a été donné à des centaines de milliers de nourrissons en France, avec un contrôle attentif de la sécurité et de l'efficacité. En 1928, un essai contrôlé à grande échelle impliquant près de 31 000 enfants a été lancé dans plusieurs centres en France.

Comment le BCG fonctionne au niveau immunologique

Le BCG est administré de façon intradermique (ou historiquement, oralement) et stimule une réponse immunitaire médiée par les cellules qui est remarquablement complexe et multiforme.Il déclenche la production de cellules T-helper 1 (Th1) et active les macrophages, qui sont essentiels pour contrôler les agents pathogènes intracellulaires comme Mycobacterium tuberculosis[ qui peuvent survivre et répliquer à l'intérieur des cellules hôtes.Le vaccin induit une infection localisée qui mimite un cas léger et auto-limitant de tuberculose, formant le système immunitaire à monter une attaque rapide et coordonnée lors de l'exposition subséquente.Ce mécanisme est particulièrement efficace pour prévenir les formes de tuberculose répandues et graves, telles que la méningite tuberculeuse et la tuberculose miliaire (où l'infection se propage par le sang à de multiples organes), en particulier chez les jeunes enfants de moins de cinq ans.

Impact sur la santé publique : un siècle de vaccination du BCG

Adoption mondiale et réduction de la mortalité

L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a inclus le BCG dans son programme élargi de vaccination en 1974, le recommandant pour tous les nourrissons dans les pays où la prévalence de la tuberculose était élevée, décision qui reposait sur l'accumulation de preuves de son innocuité et de son efficacité dans la prévention de la tuberculose infantile sévère. À la fin du XXe siècle, plus de 80 % des nourrissons du monde recevaient chaque année un vaccin BCG, ce qui en faisait l'un des vaccins les plus largement administrés dans l'histoire.

Variations régionales en efficacité

L'efficacité de la TB pulmonaire chez les adultes a varié de 0 % à 80 % dans différents essais, une large diffusion qui a frustré les efforts déployés pour utiliser la TBC pour contrôler la transmission au niveau de la population. Un essai célèbre dans le sud des États-Unis (l'essai -Birmingham-) a révélé que la TBC était très efficace, avec une réduction de 75 % de l'incidence de la TB, alors qu'un vaste essai en Inde du Sud (l'essai Chingleput) n'a pas montré d'effet protecteur du tout, ce qui a permis de constater que la communauté mondiale de la santé était stupéfaite et a mené à des décennies d'investigation.

Défis qui ont persisté pendant un siècle

Protection incomplète contre la tuberculose pulmonaire chez les adultes

La tuberculose pulmonaire est la forme la plus infectieuse de la maladie, et sa transmission entraîne l'épidémie mondiale, chaque cas non traité infectant en moyenne 10 à 15 contacts par an. Les adultes atteints de tuberculose pulmonaire smaire (où les bactéries sont visibles dans l'expectoration sous un microscope) sont la principale source de propagation dans les communautés. Parce que la BCG ne prévient pas l'infection par M. tuberculosis[ ou la réactivation de la tuberculose latente chez les adultes – le bassin d'environ 1,7 milliard de personnes dans le monde qui portent les bactéries asymptomatiques – la vaccination ne peut pas interrompre les chaînes de transmission à elle seule. Cela explique pourquoi la tuberculose demeure un tueur infectieuse de premier plan dans le monde, causant seulement 1,3 million de décès en 2022, malgré la vaccination quasi universelle des nourrissons dans de nombreux pays.

Le VIH et les risques de vaccination vivante

La BCG est un vaccin vivant et peut causer une maladie BCG disséminée (BCG-osis) chez les personnes immunodéprimées, en particulier les nourrissons nés de mères séropositives qui pourraient avoir affaibli le système immunitaire dès la naissance. L'OMS recommande que les enfants infectés par le VIH ne reçoivent pas de BCG en raison du risque d'une infection à diffusion mortelle, une recommandation qui crée un dilemme douloureux dans les régions à forte prévalence du VIH comme l'Afrique subsaharienne, où la charge de la tuberculose est également plus élevée et le besoin de protection est le plus grand. L'incidence de la BCG-osis chez les nourrissons infectés par le VIH peut atteindre 1 sur 100, comparativement à environ 1 sur 1 million chez les enfants immunocompétents.

La résistance aux médicaments et le besoin de meilleurs outils

La tuberculose multirésistante (TB-MR), définie comme une résistance à au moins la rifampicine et à l'isoniazide, les deux médicaments de première ligne les plus puissants, et largement résistante aux médicaments (TB-MR), qui est résistante à un nombre encore plus élevé de médicaments, sont devenus de graves menaces pour la lutte mondiale contre la tuberculose.Les traitements de la tuberculose résistante sont longs (souvent de 9 à 20 mois), toxiques (effets secondaires entraînant des pertes auditives, des lésions rénales et des troubles psychiatriques) et extrêmement coûteux (coûtant des milliers de dollars par patient).

Vaccins contre la tuberculose de prochaine génération en cours de développement

M72/AS01F – Un candidat prometteur à la percée

L'un des plus avancés et des plus excitants candidats au vaccin est M72/AS01E, développé par GSK (anciennement GlaxoSmithKline) en partenariat avec la fondation mondiale de vaccin antituberculeux Aeras et plus tard la Fondation Bill & Melinda Gates. Il s'agit d'un vaccin sous-unité protéique contenant deux M. tuberculosis[ antigènes (Mtb72F et Mtb39A) combinés avec la puissante réponse immunitaire AS01ENew England Journal of Medicine, qui contient un agoniste à récepteur à péage et un adjuvant à base de saponine conçu pour induire une réponse immunitaire forte et durable à médiation cellulaire.

VPM1002 – Un BCG génétiquement modifié avec une sécurité et une efficacité améliorées

Le VPM1002 est une version génétiquement modifiée du BCG développée par le Max Planck Institute for Infect Biology à Berlin. Il exprime la listeriolysine, une toxine porogène provenant de la Listeria monocytogenes[, qui améliore la présentation des antigènes et l'activation immunitaire en facilitant l'évacuation des antigènes bactériens dans le cytosol des cellules infectées, un processus qui améliore la stimulation des cellules CD8+ T, qui sont importantes pour tuer les cellules infectées. Le vaccin est conçu pour être plus sûr pour les personnes immunodéprimées que le BCG standard (parce que le gène de la listeriolysine est sous le contrôle d'un promoteur qui limite l'expression) et plus efficace contre la tuberculose pulmonaire.

MTBVAC – Un vaccin à attirance vivante M. tuberculosis Conçu pour remplacer le BCG

Le vaccin MTBVAC est un vaccin vivant génétiquement atténué dérivé directement de M. tuberculosis[] plutôt que M. bovis[, ce qui en fait un vaccin plus homologue qui présente une plus grande gamme d'antigènes au système immunitaire. Il contient deux suppressions indépendantes de gènes (phoP et fadD26) qui le rendent atténué en toute sécurité tout en préservant un répertoire plus large d'antigènes que le BCG, qui a perdu de nombreux gènes pendant ses décennies de culture.

Autres approches nouvelles dans le pipeline

Les autres stratégies mises en oeuvre par les chercheurs dans le monde comprennent les vaccins à vecteur viral (p. ex. ChAdOx1-85A, mis au point à l'Université d'Oxford en utilisant la même plateforme vectoriel à virus chimpanzé utilisée dans le vaccin contre le virus Oxford-AstraZeneca COVID-19), les vaccins inactivés à cellules entières (p. ex., le RUTI, qui utilise la tuberculose tuée M. tuberculosis[ présenté dans des liposomes pour cibler les antigènes de latence), et les interventions immunitaires comme le vaccin antituberculeux/FLU-04L (un vecteur grippal exprimant les antigènes de la tuberculose conçu pour l'administration intranasale pour induire l'immunité muqueuse).

Conclusion : La vaccination en tant que pilier de la lutte antituberculeuse

Le développement du premier vaccin antituberculeux, le BCG, a été une réalisation scientifique et publique monumentale qui a sauvé des millions de vies au cours du siècle dernier. Depuis plus de 100 ans, il protège les enfants des formes les plus dévastatrices de tuberculose et a jeté les bases de programmes de vaccination modernes qui atteignent les populations les plus vulnérables du monde. Ses limites, cependant, ont maintenu la tuberculose en place comme un défi majeur de santé mondiale, la maladie continuant à tuer plus de personnes que toute autre maladie infectieuse sauf la COVID-19 ces dernières années. Aujourd'hui, le monde est sur le point de vivre une nouvelle ère de développement du vaccin antituberculeux, avec de multiples candidats visant à combler les lacunes laissées par le BCG et offrant l'espoir de contrôler enfin et potentiellement éliminer ce fléau ancien.

Pour plus de renseignements : L'Organisation mondiale de la Santé fournit des statistiques à jour sur l'incidence et la mortalité de la tuberculose ici.Un examen scientifique détaillé des vaccins antituberculeux se trouve dans l'article StatPearls sur BCG[.Les résultats des essais cliniques pour le M72/AS01E[candidat sont résumés dans ce journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Des renseignements sur la gamme mondiale de vaccins antituberculeux sont disponibles sur la page de recherche de l'OMS].Pour un aperçu complet des lignes directrices sur le traitement antituberculeux, voir CDC's TB treatment resources.